A cada 15 minutos, alguém nos EUA morre devido a uma superbactéria resistente a medicamentos. Daqui a algumas décadas, as infecções bacterianas resistentes a antibióticos ameaçam se tornar a principal causa de morte no mundo, superando o câncer, e esses vírus talvez possam ajudar.
Pela Universidade Estadual de Michigan com informações de Phys.
Na corrida por uma solução para a crise da resistência aos antibióticos, uma prática centenária está atraindo renovado interesse. O tratamento, chamado terapia com bacteriófagos, envolve a utilização de vírus benéficos que matam bactérias, mas não afetam as células humanas.
As bactérias podem desenvolver resistência aos fagos — e de fato desenvolvem —, assim como fazem com os antibióticos. Mas, diferentemente dos antibióticos, os fagos podem desenvolver suas próprias contra-defesas.
Agora, pesquisadores da Universidade Estadual de Michigan identificaram uma contra-defesa usada por um grupo de fagos comuns no intestino humano, chamados fagos T2 de enterobactérias, que os ajuda a se manterem um passo à frente de seus hospedeiros bacterianos.
Segundo os pesquisadores, esses fagos possuem pontos críticos de mutação espalhados por seus genomas, que os ajudam a modificar genes de defesa essenciais.
Em um estudo publicado em 13 de agosto na revista Nature Microbiology , eles mostram que esses pontos críticos de mutação ajudam a diversificar sua progênie para empregar diferentes estratégias de sobrevivência, garantindo que pelo menos alguns continuem a infectar e matar, independentemente das contramedidas que seus hospedeiros bacterianos lancem contra eles.
“Eles estão basicamente protegendo seus investimentos”, disse o coautor Chris Waters, membro do corpo docente do programa de Ecologia, Evolução e Comportamento da MSU.
“Se conseguirmos aproveitar esse tipo de artifício evolutivo, poderemos desenvolver terapias com bacteriófagos mais eficazes em resposta à crise da resistência aos antibióticos”, acrescentou Waters.
A terapia com bacteriófagos é reavaliada.
A ideia de usar fagos na medicina não é nova. Coquetéis de fagos são usados desde a década de 1920 para tratar disenteria, sepse, pneumonia e outras doenças, principalmente na França, Polônia e em partes da antiga União Soviética.
O interesse pela terapia com bacteriófagos diminuiu no Ocidente após a descoberta da penicilina e de outros antibióticos químicos na década de 1940. Mas agora, com microrganismos mortais, desde o MRSA até a tuberculose, tornando-se cada vez mais resistentes a esses medicamentos, os pesquisadores estão revisitando a terapia com bacteriófagos para combater infecções resistentes a antibióticos.
Quando os fagos invadem, eles se ligam a uma bactéria e injetam seus genes na célula. Uma vez lá dentro, eles sequestram a maquinaria interna da bactéria e a transformam em uma fábrica de vírus, forçando seu hospedeiro a produzir novos fagos até que a célula se rompa e os libere.
Para se defenderem desses ataques, as bactérias têm suas próprias táticas. Os pesquisadores estavam estudando uma dessas estratégias — um sistema na bactéria que causa a cólera — quando notaram algo estranho. Em trabalhos anteriores, eles identificaram um conjunto de genes na cólera que detectam o DNA de bacteriófagos invasores e o fragmentam antes que os bacteriófagos consigam assumir o controle. Mas, curiosamente, essa proteção antiviral não durou muito tempo.
O primeiro autor, Jasper Gomez, realizou o trabalho enquanto cursava seu doutorado no laboratório de Waters, no Departamento de Microbiologia, Genética e Imunologia da MSU.
Um deslize genético dá espaço aos fagos.
Em seus experimentos, os pesquisadores transferiram o DNA da cólera, que codifica o sistema de proteção, para a E. coli, uma bactéria mais fácil de manipular em laboratório, e expuseram as bactérias a bacteriófagos. Em pouco tempo, a E. coli geneticamente modificada estava sob ataque. Em outras palavras, os bacteriófagos rapidamente desenvolveram uma maneira de contornar as defesas de seus hospedeiros, permitindo que se infiltrassem e sequestrassem as células de suas vítimas.
“Em poucas horas, os fagos sempre começavam a vencer”, disse Waters. “Não conseguíamos entender porquê”, acrescentou.
Os pesquisadores sequenciaram o DNA dos fagos resistentes e descobriram que muitos apresentavam “erros de digitação” em um gene chamado agt, particularmente em uma região de DNA repetitivo onde a mesma letra, ou base nucleotídica, aparecia várias vezes na sequência do gene.
“Quando vi os dados, pensei: ‘Meu Deus!'”, disse Waters. A região se assemelhava a um tipo de ponto quente de mutação chamado lócus de contingência. Bem estudadas em outros organismos, mas nunca demonstradas em fagos, essas regiões do genoma são conhecidas por serem locais onde a maquinaria de replicação do DNA da célula às vezes “escorrega” e comete erros, disse Waters.
O resultado é que, a cada vez que novos fagos são produzidos, eles não geram cópias genéticas exatas de seus ancestrais. Alguns dos mutantes resistentes ganham uma unidade de repetição extra no gene agt, enquanto outros perdem uma, alterando a forma como as instruções do gene são lidas.
Os pesquisadores descobriram que a região repetitiva acumula mutações milhares de vezes mais rápido do que o resto do genoma.
Embora as mutações sejam frequentemente prejudiciais, essa capacidade de mudança pode dar aos fagos uma vantagem evolutiva, disse Waters. Ao produzir continuamente novos mutantes, eles aumentam as chances de que pelo menos alguns carreguem uma mutação que lhes permita escapar ou desarmar o arsenal em constante mudança de seu hospedeiro.
“Isso muda nossa compreensão de como os fagos evoluem”, disse Waters. “Em vez de sequestrar seus hospedeiros para produzir em massa cópias exatas de si mesmos, eles estão, na verdade, usando esses pontos de mutação para criar um zoológico.”
Pontos críticos aparecem em muitos fagos.
Os fagos superam as bactérias em uma proporção de cerca de 10 para 1, tornando-os os organismos mais abundantes do planeta. Os pesquisadores se concentraram em um tipo de fago que se esconde no intestino, onde se especializa na bactéria E. coli, mas os fagos podem ser encontrados em praticamente qualquer lugar, desde as areias do Deserto do Saara até o gelo do Oceano Ártico.
Em colaboração com Jeffrey Barrick, especialista em evolução microbiana da MSU, a equipe encontrou centenas de pontos de mutação semelhantes espalhados pelos genomas de outras espécies de fagos também.
Em seguida, os pesquisadores estão investigando se esses pontos críticos de mutação conferem aos fagos uma vantagem em outras situações, como a adaptação para sobreviver e explorar seus hospedeiros bacterianos após uma mudança no ambiente ou a evolução para infectar novos tipos de bactérias.
Em grande parte dos EUA, do Reino Unido e de outros países, a terapia com bacteriófagos ainda está longe de ser comum; os obstáculos regulatórios fazem com que ela esteja disponível apenas como último recurso. Enquanto isso, Waters e outros pesquisadores da MSU estão explorando possíveis aplicações além da clínica para tratar infecções bacterianas em tudo, desde abelhas e plantações até animais de estimação e gado.
“A MSU poderia ser um ótimo centro de terapia com bacteriófagos para aplicações veterinárias e agrícolas”, disse Waters.
“Nunca conseguiremos eliminar completamente a resistência”, acrescentou. “Mas se pudermos entender melhor como as bactérias se protegem da infecção por fagos e como os fagos reagem, talvez possamos minimizá-la.”
Detalhes da publicação:
Jasper B. Gomez et al, Phage-encoded contingency loci enable bet-hedging against host defence mechanisms, Nature Microbiology (2026). DOI: 10.1038/s41564-026-02445-w
