O destino de um vírus mutante oferece pistas importantes para a preparação para uma pandemia
Por Faculdade de Medicina de Harvard com informações de Science Daily.
A história da ascensão e queda da encefalite equina ocidental como doença letal oferece lições essenciais sobre como um patógeno pode ganhar ou perder sua capacidade de passar de animais para humanos.
Essa história foi capturada em uma pesquisa recém-publicada pela Escola Médica de Harvard que identifica os mecanismos usados pelo vírus da encefalite equina ocidental para infectar humanos e associa as mudanças nessa capacidade ao longo do tempo a um declínio nas doenças e mortes causadas pelo patógeno.
Os resultados do estudo, publicados em 24 de julho na Nature , oferecem lições importantes para especialistas em saúde pública que buscam se preparar para futuros surtos, disseram os pesquisadores.
O trabalho tomou muitas reviravoltas inesperadas, disseram os pesquisadores. As descobertas desafiam algumas das suposições básicas nas quais os cientistas confiaram em suas tentativas de entender como os vírus interagem com as células humanas e o que faz com que os surtos fluam e refluam, como a noção de que qualquer vírus tem como alvo um receptor hospedeiro para entrar e infectar as células.
“Esta foi uma verdadeira história de detetive científico”, disse o autor sênior do estudo Jonathan Abraham, professor associado de microbiologia no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School. “O vírus continuou nos surpreendendo e nos ensinou algumas lições importantes sobre como estudar vírus.”
Os pesquisadores identificaram as proteínas específicas expressas em células hospedeiras que diferentes cepas do vírus usaram para infectar uma variedade de animais, incluindo cavalos, humanos e pássaros ao longo do último século. Suas descobertas vincularam diferenças na capacidade do vírus de adoecer humanos e cavalos a mudanças no genoma viral que deixaram o vírus incapaz de atingir proteínas encontradas em humanos e cavalos, enquanto deixaram intacta a capacidade do vírus de infectar pássaros e répteis que servem como reservatórios para o vírus.
A surpreendente diversidade e variabilidade na capacidade do vírus de infectar células hospedeiras destaca a importância de estudar os vírus amplamente ao longo do tempo, espaço e espécies hospedeiras para rastrear possíveis surtos e monitorar vírus emergentes e reemergentes.
Um vírus muda
O protagonista da história é o vírus da encefalite equina ocidental (VEEE), um membro de uma família viral conhecida como Alphavirus.
Uma chave para entender como um vírus interage com um hospedeiro é identificar o caminho preciso que ele percorre para entrar nas células e causar infecção.
WEEV e outros na família do alfavírus normalmente anexam uma proteína spike a uma proteína compatível — o receptor — na superfície de uma célula hospedeira. Uma vez anexado ao receptor hospedeiro, o vírus entra na célula. Uma vez dentro da célula, o vírus sequestra o arsenal das células para permitir sua própria replicação, disseminação e sobrevivência.
Os pesquisadores fizeram réplicas inofensivas de várias cepas virais coletadas de diferentes épocas e lugares e testaram sua capacidade de infectar células hospedeiras em placas de laboratório. Eles também testaram algumas das cepas em camundongos.
Várias cepas mortais de WEEV são conhecidas por causar inflamação cerebral grave em cavalos e humanos. Em alguns anos, milhares de cavalos foram mortos e centenas de humanos ficaram doentes. As taxas de mortalidade de casos para pessoas eram tão altas quanto 15 por cento na América do Norte nas primeiras e médias décadas do século XX.
O grupo de Abraham descobriu que algumas dessas cepas iniciais podiam fixar suas proteínas spike em vários tipos diferentes de receptores para entrar em células animais. Essa foi uma descoberta inesperada porque o dogma predominante na virologia até agora tem sido que os vírus tipicamente atacam mirando apenas um tipo de receptor de célula hospedeira.
A equipe observou que as cepas que circulavam durante os anos de surtos frequentes podiam usar múltiplos receptores expressos em células cerebrais de humanos e cavalos, incluindo proteínas conhecidas como PCDH10 e VLDLR.
Embora o vírus ainda circule entre pássaros, mosquitos e outros animais, o surto mais recente nos Estados Unidos em humanos foi em 1987, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Desde então, houve apenas cinco casos identificados nos Estados Unidos.
Por outro lado, quando os pesquisadores testaram cepas isoladas mais recentemente, recuperadas de mosquitos na Califórnia em 2005, eles descobriram que a proteína spike viral não conseguiu reconhecer os receptores humanos, mas ainda conseguiu interagir com proteínas semelhantes encontradas em pássaros.
Com base nessas descobertas, os pesquisadores levantam a hipótese de que o vírus evoluiu, talvez porque os cavalos podem ser vacinados e não são mais prevalentes o suficiente nas indústrias de agricultura ou transporte para servir como amplificadores eficazes para o vírus. Alternativamente, os pesquisadores observam, o vírus pode ter evoluído por meio de deriva antigênica simples, um processo pelo qual mutações aleatórias causam uma série de pequenas mudanças em um genoma viral que, ao longo do tempo, pode acabar mudando a maneira como um vírus interage com seu hospedeiro. Seja qual for o motivo, os pesquisadores disseram, mudanças sutis na forma das proteínas spike virais mudaram os receptores celulares com os quais o vírus poderia se conectar.
Essa mudança nos receptores hospedeiros alvos é provavelmente a razão central pela qual o vírus “submergiu” como um patógeno humano na América do Norte, disse a equipe de pesquisa. Essa apreciação recém-obtida da complexidade dinâmica dos receptores virais é uma ferramenta essencial para entender como esse vírus ou outros semelhantes podem um dia ressurgir, disseram os cientistas.
“Precisamos entender o que acontece com os vírus quando eles submergem, para nos prepararmos melhor para quando eles ressurgirem”, disse o primeiro autor Wanyu Li, aluno de doutorado da Escola de Artes e Ciências de Harvard Kenneth C. Griffin no programa de virologia da Divisão de Ciências Médicas de Harvard na HMS.
Por exemplo, saber se versões perigosas do patógeno persistem em populações isoladas de insetos, ou se o vírus adquiriu a capacidade de infectar outros animais, pode fornecer importantes sinais de alerta precoce para possíveis ressurgimentos de doenças que se acredita terem desaparecido.
O comportamento complexo de um vírus
Por meio de seus experimentos, os pesquisadores descobriram que certas cepas antigas de WEEV se comportavam de maneira diferente do esperado.
A equipe usou o vírus da encefalite equina oriental — um primo mais mortal do WEEV — como controle em alguns experimentos. Em um teste, a equipe descobriu que uma cepa antiga do WEEV podia usar o mesmo receptor que o vírus oriental, o que é algo que as cepas mais novas do WEEV não conseguiam fazer. Eles também encontraram diferentes cepas do WEEV que usavam diferentes receptores. Algumas cepas podiam aderir a versões aviárias da proteína receptora, mas não àquelas expressas em células humanas ou equinas.
As descobertas servem como um lembrete importante de que os vírus são parte de um sistema dinâmico e que os próprios vírus são dinâmicos, com diferenças sutis, mas significativas, ao longo do tempo e da geografia — uma noção que foi fortemente enfatizada pelo vírus SARS-CoV-2, que mudou rapidamente de forma e alimentou a pandemia da COVID-19, disseram os pesquisadores.
“Foi um chamado para despertar”, disse Abraham. “Está nos dizendo que não podemos simplesmente estudar uma cepa de vírus e presumir que conhecemos a história toda. Os vírus parecem simples, mas são bem complexos e estão mudando constantemente.”
Aplicação de lições à preparação para pandemias
Na virologia padrão, os pesquisadores geralmente verificam apenas um número limitado de cepas virais. Essas novas descobertas mostram que isso não é suficiente para entender verdadeiramente o vírus.
“Há muito mais biologia a ser aprendida explorando a diversidade desses sistemas complexos”, disse Abraham. Ele também observou que é necessário explorar o máximo possível dessa diversidade viral para se preparar para possíveis surtos.
Muitos vírus circulam em insetos e animais que vivem ao nosso redor, disse Abraham. Alguns, como a infecção transmitida por carrapatos Powassan, que é endêmica na Nova Inglaterra, ocasionalmente se agravam e causam doenças mortais ou debilitantes.
Pode haver muitas razões para os surtos, disse Abraham. Existem diferentes cepas de Powassan que carregam diferentes níveis de risco? É uma mudança ambiental ou uma mudança evolutiva no próprio patógeno que causa novos surtos? Olhar para todos esses aspectos e a amplitude da diversidade viral ajudará os pesquisadores a prever e proteger contra surtos.
Em outra reviravolta, enquanto Abraham e sua equipe conduziam seus experimentos, um novo surto de WEEV ocorreu na América do Sul, que também havia visto declínios acentuados na doença nos últimos anos. As populações virais na América do Sul e do Norte parecem ser geneticamente distintas, e a cepa sul-americana do vírus não permanece viável por tempo suficiente para que pássaros migratórios a transfiram de um continente para o outro regularmente. Ainda assim, Abraham observou, o novo surto na América do Sul enfatiza a importância da vigilância e da melhoria da compreensão científica desses vírus voláteis e mutantes.
“O retorno do WEEV pegou todo mundo de surpresa”, disse Li. “Agora, com seus receptores celulares hospedeiros conhecidos, temos as ferramentas para entender os aspectos moleculares do ressurgimento do WEEV.”
Abraham e colaboradores estão agora investigando as cepas associadas ao recente surto na América do Sul.
“Uma pequena mudança no genoma viral, na intensidade de uma estação chuvosa que permite a proliferação de mosquitos, ou no local onde os humanos vivem ou trabalham, pode desencadear um surto”, disse Abraham. “Quanto mais soubermos, melhor seremos capazes de nos proteger.”
Autoria, financiamento, divulgações
Outros autores incluíram ChieYu Lin, Himanish Basu, Jessica Oros, Tierra Buck, Praju V. Anekal, Jesse Plung, Xiaoyi Fan, Wesley Hanson, Haley Varnum, Adrienne Wells, Colin J. Mann, Laurentia V. Tjang, Pan Yang, Brooke M. So Yoen Choi, Isaac M. Chiu, Vesna Brusic, Paula Montero Llopis, Joshua M. Boeckers e Hisashi Umemori da Harvard Medical School e Jessica A. Plante, Rachel A. Mitchell, Divya P. Shinde, Jordyn L. Walker, Scott C. Weaver e Kenneth S. Plante da University of Texas Medical Branch.
Este trabalho foi apoiado pelos prêmios Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease, Vallee Scholar Award, Smith Family Foundation Odyssey Award, Charles EW Grinnell Trust Award, bolsa do NIH R01 AI182377, um prêmio da G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation, bolsa do NIH T32AI700245, T32GM144273, bolsa do NIH R24 AI120942, Jackson-Wijaya Fund, NIH T32 CA009216-40 e bolsa do NIH R01 MH125162.
Os autores reconhecem o Micron (Microscopy Resources on the North Quad) Core, o Molecular Electron Microscopy Core Facility e o Immunology Flow Cytometry Facility na Harvard Medical School por seu apoio e assistência. Os autores reconhecem Grace H. Raphael na University of Texas Medical Branch por contribuir para experimentos envolvendo vírus autênticos.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Harvard Medical School . Original escrito por Jake Miller. Nota: O conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e ao comprimento.
Referência do periódico :
Wanyu Li, Jessica A. Plante, ChieYu Lin, Himanish Basu, Jesse S. Plung, Xiaoyi Fan, Joshua M. Boeckers, Jessica Oros, Tierra K. Buck, Praju V. Anekal, Wesley A. Hanson, Haley Varnum, Adrienne Wells, Colin J. Mann, Laurentia V. Tjang, Pan Yang, Rachel A. Reyna, Brooke M. Mitchell, Divya P. Shinde, Jordyn L. Walker, So Yoen Choi, Vesna Brusic, Paula Montero Llopis, Scott C. Weaver, Hisashi Umemori, Isaac M. Chiu, Kenneth S. Plante, Jonathan Abraham. Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07740-2
