As descobertas, disseram os pesquisadores, sugerem que o direcionamento seletivo de cromossomos extras pode oferecer uma nova rota para o tratamento do câncer.
Pela Universidade de Yale com informações de MedicalXpress
Células cancerígenas com cromossomos extras dependem de certos cromossomos para o crescimento do tumor, revela um novo estudo de Yale, e eliminá-los impede que as células formem tumores.
O estudo foi publicado em 6 de julho na revista Science .
As células humanas normalmente têm 23 pares de cromossomos; cromossomos extras são uma anomalia conhecida como aneuploidia.
“Se você olhar para a pele normal ou tecido pulmonar normal, por exemplo, 99,9% das células terão o número certo de cromossomos”, disse Jason Sheltzer, professor assistente de cirurgia na Yale School of Medicine e autor sênior do estudo. “Mas sabemos há mais de 100 anos que quase todos os cânceres são aneuploides.”
No entanto, não estava claro qual o papel dos cromossomos extras no câncer – por exemplo, se eles causam câncer ou são causados por ele.
“Por muito tempo, pudemos observar a aneuploidia, mas não manipulá-la. Simplesmente não tínhamos as ferramentas certas”, disse Sheltzer, que também é pesquisador do Yale Cancer Center. “Mas neste estudo, usamos a técnica de engenharia genética CRISPR para desenvolver uma nova abordagem para eliminar cromossomos inteiros de células cancerígenas, o que é um avanço técnico importante. Ser capaz de manipular cromossomos aneuplóides dessa maneira levará a uma maior compreensão de como eles funcionam.”
O estudo foi co-liderado por ex-membros do laboratório Vishruth Girish, agora um MD-Ph.D. estudante da Johns Hopkins School of Medicine, e Asad Lakhani, agora pesquisador de pós-doutorado no Cold Spring Harbor Laboratory.
Usando sua abordagem recém-desenvolvida – que eles apelidaram de Restauração de dissomia em células aneuploides usando CRISPR Targeting, ou ReDACT – os pesquisadores visaram a aneuploidia em melanoma, câncer gástrico e linhagens de células ovarianas. Especificamente, eles removeram uma terceira cópia aberrante da porção longa – também conhecida como “braço q” – do cromossomo 1, que é encontrado em vários tipos de câncer, está ligada à progressão da doença e ocorre no início do desenvolvimento do câncer.
“Quando eliminamos a aneuploidia dos genomas dessas células cancerígenas, isso comprometeu o potencial maligno dessas células e elas perderam a capacidade de formar tumores”, disse Sheltzer.
Com base nessa descoberta, os pesquisadores propuseram que as células cancerígenas podem ter um “vício em aneuploidia” – um nome que faz referência a pesquisas anteriores que descobriram que a eliminação de oncogenes, que podem transformar uma célula em uma célula cancerosa, interrompe a capacidade de formação de tumores do câncer. Esta descoberta levou a um modelo de crescimento do câncer chamado “dependência oncogênica”.
Ao investigar como uma cópia extra do cromossomo 1q pode promover o câncer, os pesquisadores descobriram que múltiplos genes estimulavam o crescimento de células cancerígenas quando estavam super-representados – porque eram codificados em três cromossomos em vez dos dois típicos.
Essa superexpressão de certos genes também apontou os pesquisadores para uma vulnerabilidade que pode ser explorada para atingir cânceres com aneuploidia.
Pesquisas anteriores mostraram que um gene codificado no cromossomo 1, conhecido como UCK2, é necessário para ativar certas drogas. No novo estudo, Sheltzer e seus colegas descobriram que células com uma cópia extra do cromossomo 1 eram mais sensíveis a essas drogas do que células com apenas duas cópias, por causa da superexpressão de UCK2.
Além disso, eles observaram que essa sensibilidade significava que as drogas poderiam redirecionar a evolução celular para longe da aneuploidia, permitindo uma população de células com números cromossômicos normais e, portanto, menos potencial para se tornar cancerosa. Quando os pesquisadores criaram uma mistura com 20% de células aneuplóides e 80% de células normais, as células aneuploides assumiram o controle: após nove dias, elas compunham 75% da mistura. Mas quando os pesquisadores expuseram a mistura aneuploide de 20% a uma das drogas dependentes de UCK2, as células aneuploides compreendiam apenas 4% da mistura nove dias depois.
“Isso nos disse que a aneuploidia pode potencialmente funcionar como um alvo terapêutico para o câncer”, disse Sheltzer. “Quase todos os cânceres são aneuploides, então se você tiver alguma forma de atingir seletivamente essas células aneuploides, isso poderia, teoricamente, ser uma boa maneira de atingir o câncer, tendo um efeito mínimo no tecido normal e não canceroso”.
Mais pesquisas precisam ser feitas antes que essa abordagem possa ser testada em um ensaio clínico. Mas Sheltzer pretende mover esse trabalho para modelos animais, avaliar drogas adicionais e outras aneuploidias e se unir a empresas farmacêuticas para avançar para os ensaios clínicos.
“Estamos muito interessados na tradução clínica”, disse Sheltzer. “Portanto, estamos pensando em como expandir nossas descobertas em uma direção terapêutica”.
Mais informações: Vishruth Girish et al, Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg4521. www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521
