Nem todas as células senescentes são “zumbis” nocivos que devem ser eliminados para prevenir doenças relacionadas à idade, de acordo com uma nova pesquisa da UC San Francisco, que descobriu que algumas delas estão incorporadas em tecidos jovens e saudáveis e promovem o reparo normal de danos.
Pela Universidade da Califórnia, São Francisco com informações de Medical Xpress
Os cientistas já viram essas células em ação no tecido pulmonar, bem como em outros órgãos que servem como barreiras no corpo, como o intestino delgado, o cólon e a pele. Quando eles usaram medicamentos chamados senolíticos para matar essas células, as lesões nos tecidos pulmonares cicatrizaram mais lentamente.
“As células senescentes podem ocupar nichos com posições privilegiadas como ‘sentinelas’ que monitoram o tecido em busca de lesões e respondem estimulando as células-tronco próximas a crescer e iniciar o reparo”, disse Tien Peng, MD, professor associado de medicina pulmonar, cuidados intensivos, alergia e sono , e autor sênior do estudo, publicado na Science em 13 de outubro de 2022.
Células envelhecidas podem danificar e curar
Peng disse que era compreensível que os cientistas inicialmente considerassem as células senescentes como puramente prejudiciais. À medida que as pessoas envelhecem, acumulam-se células senescentes com características de células velhas e desgastadas, incluindo a incapacidade de produzir novas células. Em vez de morrer como células normais de idade, elas continuam a viver, expelindo um coquetel de compostos inflamatórios que formam o fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Esses fatores estão ligados à doença de Alzheimer, artrite e outras doenças relacionadas à idade, incluindo câncer. O nome cativante “células zumbis” foi cunhado para eles.
Usando senolíticos que atacam e matam “células zumbis”, os pesquisadores fizeram a emocionante descoberta de que a eliminação de células senescentes de animais frustrou ou diminuiu doenças relacionadas à idade e estendeu a vida útil dos animais. A partir daí, ocorreu um boom de atividade em laboratórios de pesquisa e empresas farmacêuticas focadas em descobrir e refinar versões mais poderosas dessas drogas.
Mas matar células senescentes tem perigos, disse Peng. Por um lado, este estudo atual mostrou que as células senescentes também possuem a capacidade de promover a cicatrização normal através da ativação do reparo de células-tronco. “Nosso estudo sugere que os senolíticos podem afetar adversamente o reparo normal, mas também têm o potencial de atingir doenças em que as células senescentes conduzem o comportamento patológico das células-tronco”, disse Peng.
Iluminando células senescentes
Um grande desafio para estudar células senescentes é que os biomarcadores de senescência (como o gene p16) são muitas vezes bastante escassos, dificultando a detecção das células. Nos primeiros experimentos, os pesquisadores extraíram células chamadas fibroblastos em placas de cultura, permitindo que elas crescessem e produzissem células suficientes para experimentar, e depois estressaram as células com produtos químicos que as induziram a se tornarem senescentes. Mas em organismos vivos, as células interagem com os tecidos ao seu redor, afetando fortemente a atividade genética das células. Isso significa que as características das células que crescem isoladas em uma placa de vidro podem ser bem diferentes daquelas das células em seu ambiente natural.
Para criar uma ferramenta mais poderosa para seus estudos, a pós-doutoranda Nabora Reyes de Barboza, Ph.D. e colegas melhoraram uma técnica comum de fusão de um gene relevante – neste caso, o gene p16, que é excessivamente ativo em células senescentes – com proteína fluorescente verde (GFP) como um marcador que pode revelar a localização das células sob luz ultravioleta . Ao aumentar a quantidade e a estabilidade da proteína verde fluorescente nessas células senescentes, Reyes amplificou bastante o sinal fluorescente, permitindo finalmente que os pesquisadores vissem as células senescentes em seu habitat natural de tecidos vivos.
“Zumbis” estimulam células-tronco logo após o nascimento
Usando esta ferramenta altamente sensível, os pesquisadores descobriram que as células senescentes existem em tecidos jovens e saudáveis em maior extensão do que se pensava anteriormente, e na verdade começam a aparecer logo após o nascimento. Os cientistas também identificaram fatores de crescimento específicos que as células senescentes secretam para estimular as células-tronco a crescer e reparar tecidos. Relevante para o envelhecimento e lesão tecidual é a descoberta de que células do sistema imunológico, como macrófagos e monócitos, podem ativar células senescentes, sugerindo que a inflamação observada em tecidos envelhecidos ou danificados é um modificador crítico da atividade e regeneração das células senescentes.
Em seus estudos de tecido pulmonar, a equipe de Peng observou células senescentes verdes brilhantes ao lado de células-tronco na membrana basal que serve como uma barreira que impede a entrada de células estranhas e substâncias químicas nocivas no corpo e também permite que o oxigênio se difunda do ar nos pulmões para tecidos subjacentes. Podem ocorrer danos nesta interface dinâmica. A equipe viu células senescentes em posições semelhantes em outros órgãos de barreira, como intestino delgado, cólon e pele, e seus experimentos confirmaram que, se as células senescentes fossem mortas com senolíticos, as células-tronco do pulmão não seriam capazes de reparar adequadamente a superfície da barreira. Leanne Jones, Ph.D., diretora do UCSF Bakar Aging Research Institute e Stuart Lindsay Endowed Professor in Experimental Pathology, disse que o estudo de Peng é realmente significativo para o campo da pesquisa do envelhecimento,
“Os estudos sugerem que a pesquisa senolítica deve se concentrar em reconhecer e direcionar com precisão as células senescentes prejudiciais, talvez nos primeiros sinais de doença, deixando intactas as úteis”, disse ela. “Essas descobertas enfatizam a necessidade de desenvolver drogas melhores e pequenas moléculas que terão como alvo subconjuntos específicos de células senescentes que estão implicadas em doenças e não em regeneração”.
Outros autores incluem Nabora Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jinyoung Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Michael Matthay e Dean Shappard do Departamento de Medicina, Pneumologia e Crítica. Care Division, Peri Matatia e Ari Molofsky do Departamento de Medicina Laboratorial, Makato Nakanishi da Universidade de Tóquio e Judith Campisi do Buck Institute.
Mais informações: Nabora Reyes de Mochel Nabora Reyes de Mochel et al, Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the Lung, Science (2022).
DOI:10.1126/science.abf3326. www.science.org/doi/10.1126/science.abf3326
