Nos últimos anos, o canabidiol, um composto derivado de plantas de cannabis, começou a aparecer cada vez mais na vida cotidiana.
Pela Harvard Medical School com informações de MedicalXpress.
Agora legal na maioria dos estados dos EUA, o canabinóide comumente conhecido como CBD pode ser encontrado em supermercados e drogarias, onde é frequentemente vendido como goma, óleo ou creme, e é elogiado por alguns por suas propriedades de supressão da dor.
Mas o CBD realmente alivia a dor? Em caso afirmativo, com que precisão o faz? E o que seria necessário para aproveitar as propriedades benéficas do CBD em um remédio para dor seguro e eficaz?
Essas são algumas das questões que Bruce Bean, professor de neurobiologia Robert Winthrop no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School, e Clifford Woolf, professor de neurologia da HMS no Boston Children’s Hospital, se uniram para explorar.
Sua pesquisa até agora, conduzida em modelos e células animais, sugere que o CBD atua simultaneamente em dois alvos em neurônios sensíveis à dor. Eles agora estão usando essas informações para desenvolver drogas que funcionam da mesma maneira que o CBD e são igualmente seguras e não viciantes, mas são absorvidas de forma mais eficaz pelo corpo
A dor não tratada é um problema de saúde significativo e generalizado que pode interferir nas atividades diárias, levar a problemas de saúde mental e geralmente resultar em uma qualidade de vida reduzida para os acometidos. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que cerca de 20,4% dos adultos dos EUA, ou 50 milhões de pessoas, sofrem de dor crônica , definida como dor com duração superior a três a seis meses.
Um estudo anterior sugere que o custo econômico da dor crônica nos Estados Unidos está entre US$ 560 e US$ 635 bilhões por ano. No entanto, alguns dos medicamentos para a dor atualmente disponíveis e comumente prescritos têm um tremendo potencial de dependência, deixando aqueles que os usam vulneráveis a se tornarem dependentes.
“Algo que aliviaria a dor que não vicia é uma grande necessidade não atendida e continua sendo um dos desafios mais formidáveis da medicina moderna”, disse Bean.
Uma convergência de pesquisas
Bean e Woolf há muito compartilham o interesse em desenvolver medicamentos melhores para a dor. Atualmente, os tratamentos eficazes para a dor são um pouco limitados, disse Woolf, e os medicamentos à base de opioides prescritos para a dor apresentam um risco significativo de dependência, contribuindo em parte para a crise generalizada de opioides. De fato, o CDC estima que, desde 1999, mais de 932.000 pessoas morreram por overdose de drogas e, em 2021, os opióides estiveram envolvidos em 75,1% das mortes por overdose, ceifando 80.816 vidas.
Os opioides prescritos, embora não estejam diretamente envolvidos na maioria das mortes por overdose, geralmente servem como porta de entrada para opioides sintéticos mais perigosos, como o fentanil. No entanto, o progresso no desenvolvimento de novos tratamentos para a dor tem sido lento, em grande parte porque esses medicamentos devem atingir com precisão apenas as vias da dor, poupando outras partes do sistema nervoso.
“Ambos estamos muito interessados em condições para as quais não há tratamento eficaz, e a dor certamente é isso”, disse Woolf. “Estamos tentando ver se podemos causar um grande impacto nos pacientes, criando novas classes de analgésicos altamente eficazes e seguros”.
No entanto, os pesquisadores inicialmente não planejavam trabalhar juntos no CBD.
Bean realiza pesquisas básicas sobre os mecanismos subjacentes à sinalização elétrica no cérebro. Especificamente, ele estuda minúsculos canais nas membranas dos neurônios que se abrem e fecham para controlar o fluxo de íons, que por sua vez determina se os neurônios disparam e transmitem mensagens elétricas.
O trabalho de Woolf centra-se na descoberta de novos medicamentos para tratar a dor e as doenças neurodegenerativas. Ele é especialista em realizar telas em larga escala em neurônios humanos para identificar novos alvos de drogas, bem como compostos que modificam o curso da doença. Em particular, ele se concentra em receptores de membrana e canais iônicos que medeiam inflamação e dor.
No decorrer de sua pesquisa, Bean ficou intrigado com experimentos sugerindo que o CBD reduz o comportamento relacionado à dor em camundongos e ratos, bem como relatos anedóticos do CBD como analgésico em humanos.
“Não há bons estudos clínicos de CBD para dor, mas muitas pessoas dizem que isso as ajuda com a dor”, disse Bean. “Começamos a analisar o CBD diretamente na atividade elétrica dos neurônios para ver o que ele fazia e como o fazia”.
Trabalhando em modelos de camundongos, Bean e sua equipe descobriram que o CBD inibe dois tipos diferentes de canais de sódio encontrados nas membranas dos nociceptores, os neurônios especializados que detectam e comunicam a dor. Essa inibição impede que o sódio corra dentro dos nociceptores, o que mantém os neurônios em um estado inativo e os impede de disparar e transmitir uma mensagem de “dor” por meio de um sinal elétrico.
Enquanto isso, Woolf e seu laboratório realizaram uma triagem em milhares de compostos bioativos para ver se algum deles interagiu com um canal de potássio específico encontrado nas membranas dos nociceptores e está envolvido na supressão da sinalização da dor – e inesperadamente, eles atingiram o CBD.
Juntos, Woolf e Bean descobriram que o CBD ativa o canal de potássio, permitindo que os íons de potássio fluam dentro dos nociceptores. Este influxo de potássio reduz a atividade de disparo dos neurônios, bloqueando assim a sinalização da dor. De fato, a flupirtina, um analgésico de uso restrito devido à toxicidade hepática, funciona pelo mesmo mecanismo.
“Percebemos que o CBD é realmente interessante porque na verdade atua em dois alvos diferentes nos neurônios sensíveis à dor”, disse Bean.
A dupla descoberta para o CBD é especialmente empolgante, acrescentou Woolf, porque os canais de sódio e os canais de potássio trabalham juntos para modular a atividade dos nociceptores, mas não há tratamentos direcionados a ambos.
“Não havia nada na literatura sobre isso, mas descobriu-se que o CBD tinha essa atividade de abertura dos canais de potássio, além da atividade de bloqueio dos canais de sódio”, disse Woolf. “Isso é exatamente o que queremos se quisermos controlar a excitabilidade desse conjunto de neurônios.”
O futuro do CDB
O CBD tem várias vantagens como possível base de um eventual medicamento para a dor. Mais significativamente, não parece ser viciante e parece ser relativamente seguro em humanos, com poucos efeitos colaterais. Na verdade, já está aprovado pelo FDA para uso em crianças com epilepsia grave e resistente a medicamentos.
Ainda assim, o CBD está longe de estar pronto para o horário nobre. Como um composto de ervas derivado de plantas de cannabis, é altamente variável de lote para lote e pode conter outros ingredientes com efeitos indesejáveis. Crianças com epilepsia tomam CBD por via oral, misturado com óleo de gergelim e, como o CBD é pouco absorvido pelo corpo nessa forma, elas devem consumir grandes quantidades. Permanecem lacunas na compreensão da segurança do CBD, incluindo como ele afeta vários sistemas orgânicos e como interage com outros medicamentos.
“O CBD tem recursos que queremos, mas não tem exatamente o que queremos, então temos que trabalhar para melhorá-lo”, disse Woolf. “Estamos tentando levar este composto à base de plantas com um perfil que achamos promissor e torná-lo ainda melhor e mais confiável”.
“Embora o CBD seja muito eficaz em bloquear a atividade de neurônios sensíveis à dor quando aplicado diretamente a um neurônio em um prato, não temos ideia de qual concentração atinge as células nervosas do corpo, e a concentração é provavelmente muito baixa com administração oral. “Bean acrescentou, então é improvável que o próprio CBD seja útil como analgésico. “Queremos fazer novos compostos que retenham as propriedades e a atividade que encontramos no CBD, mas que sejam drogas mais eficazes”.
Também é essencial, disse ele, que quaisquer novos compostos não atuem no CB1, o receptor que se liga ao THC para dar à maconha seus efeitos psicoativos.
É importante ressaltar que os pesquisadores observaram que qualquer medicamento à base de CBD precisaria ser rigorosamente testado e aprovado pelo FDA para garantir segurança e eficácia.
Bean e Woolf estão adotando uma abordagem dupla em seu trabalho. Um caminho envolve começar com a própria molécula de CBD e tentar criar derivados com base nesse andaime inicial que melhorem as propriedades do composto. Eles também planejam usar telas em grande escala para identificar novos compostos com química completamente diferente que visam os mesmos canais de sódio e potássio em neurônios sensíveis à dor direcionados pelo CBD.
Os pesquisadores enfatizaram que o CBD faz parte de seu esforço mais amplo para mudar a forma como os medicamentos, incluindo analgésicos, são desenvolvidos. No desenvolvimento de medicamentos tradicionais, disse Woolf, os pesquisadores escolhem um único alvo e encontram compostos que atuam nesse alvo. No entanto, essa abordagem teve sucesso limitado na tradução de resultados do laboratório para a clínica: quando os compostos passam para os ensaios clínicos, eles geralmente têm baixa eficácia ou efeitos colaterais inesperados.
“Estamos tentando identificar novas formas de desenvolver terapias e reconhecemos que uma estratégia alternativa é polifarmacológica”, disse Woolf. “A ideia é que vários alvos nos darão maior seletividade e segurança do que compostos que atuam apenas em um alvo.”
Essa estratégia é reforçada por evidências crescentes de que diferentes tipos de neurônios no corpo têm diferentes combinações de canais iônicos – conhecimento que os pesquisadores estão tentando explorar para desenvolver medicamentos mais direcionados com menos efeitos colaterais. O CBD, por exemplo, tem como alvo uma combinação de canais de sódio e potássio que parece ser específica para nociceptores, o que pode reduzir os efeitos fora do alvo do composto.
E embora sua pesquisa sobre o CBD seja em grande parte um trabalho em andamento, os pesquisadores esperam que eventualmente consigam desenvolver um medicamento à base de CBD que seja seguro, eficaz e fácil de tomar – e, no processo, atinja seu objetivo abrangente de construindo um remédio melhor para a dor .
Sua pesquisa associada foi publicada na eLife .
Mais informações: Han-Xiong Bear Zhang et al, Cannabidiol activates neuronal Kv7 channels, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.73246
