Cientistas de sete instituições de pesquisa, incluindo a Universidade de Oxford e a Universidade de Edimburgo, usaram modelagem bioinformática pioneira para investigar as interações moleculares da proteína p53 conhecida por dar proteção contra o câncer.
Pela Universidade de Oxford com informações de Phys.
A pesquisa, publicada na Molecular Biology and Evolution , fornece novos insights sobre interações moleculares que podem ajudar as pessoas a se tornarem menos propensas ao câncer.
As células são replicadas rotineiramente, com novas células substituindo as antigas, e cada nova célula contém novas cópias do DNA. Essas novas células deveriam ser cópias exatas das células mais antigas, mas as mutações ocorrem se as proteínas se replicarem e transcreverem erroneamente o DNA. A maioria dos erros é imediatamente reparada pela célula, embora o número de mutações e a qualidade dos reparos sejam afetados por circunstâncias genéticas e externas/vivas. Compostos tóxicos, estresse, más condições de vida e envelhecimento podem aumentar a taxa de mutação.
Os tumores como resultado do acúmulo de tais mutações genéticas aumentam o risco com a idade – mas, ao contrário dos humanos, os elefantes parecem contrariar essa tendência. Apesar de seu grande tamanho corporal e uma expectativa de vida comparável à dos humanos, a mortalidade por câncer em elefantes é estimada em menos de 5% (em vez de até 25% em humanos). Os cientistas ligam a alta resistência dos elefantes ao câncer às suas 20 cópias do gene p53 – o “guardião do genoma” – em comparação com o único gene p53 encontrado em outros mamíferos.
O co-autor do professor Fritz Vollrath, da Universidade de Oxford e administrador da Save the Elephants, disse: “Este estudo intrincado e intrigante demonstra o quanto há nos elefantes além do tamanho impressionante e como é importante não apenas conservarmos, mas também estudarmos esses animais exclusivos. Afinal, sua genética e fisiologia são todas impulsionadas pela história evolutiva, bem como pela ecologia, dieta e comportamento de hoje.”
P53 desempenha um papel fundamental na regulação dos mecanismos de reparação do DNA e suprime o crescimento celular descontrolado. A proteína é ativada quando o DNA é danificado e ajuda a orquestrar uma resposta que pausa a replicação do DNA e repara quaisquer cópias não corrigidas da célula. Em células replicadas com DNA não danificado, a atividade de reparo da p53 é desnecessária e é inativada por outra proteína, o oncogene MDM2 E3 ubiquitina ligase.
A interação regulada, ou handshake, entre o p53 e o MDM2 é essencial para a divisão e replicação de células saudáveis, células danificadas sendo reparadas e a destruição de células com reparos falhos ou danos extensos.
O elefante pode parecer geneticamente superdotado com 40 alelos, ou versões, de seus vinte genes p53, mas cada um é estruturalmente ligeiramente diferente, dando a um elefante uma gama muito maior de interações moleculares anticâncer do que um humano com apenas dois alelos de um único gene.
Usando análises bioquímicas e simulações de computador , os pesquisadores encontraram diferenças importantes na interação do aperto de mão entre as diferentes isoformas p53 do elefante e o MDM2.
As pequenas variações na sequência molecular resultam em uma estrutura molecular diferente para cada uma das moléculas de p53. As pequenas diferenças estruturais alteram a forma tridimensional da isoforma e alteram significativamente a função de handshake entre o p53 e o MDM2.
A equipe de pesquisa descobriu que, como resultado das mudanças nas sequências de codificação e na estrutura molecular, um número de p53 escapou da interação com o MDM2 que normalmente resultaria em sua inativação. As descobertas são as primeiras a mostrar que as diferentes isoformas de p53 encontradas no elefante não são degradadas ou inativadas pelo MDM2 – ao contrário dos humanos.
Co-autor Professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris disse: “Este é um desenvolvimento emocionante para a nossa compreensão de como p53 contribui para prevenir o desenvolvimento do câncer. Em humanos, a mesma proteína p53 é responsável por decidir se as células devem parar de proliferar ou entrar em apoptose mas como p53 toma essa decisão tem sido difícil de elucidar. A existência de várias isoformas de p53 em elefantes com diferentes capacidades de interagir com MDM2 oferece uma nova abordagem empolgante para lançar uma nova luz sobre a atividade supressora de tumor de p53.”
Entender mais sobre como as moléculas de p53 são ativadas e quando isso pode levar a uma maior sensibilidade e resposta contra condições cancerígenas é uma perspectiva interessante para mais pesquisas sobre a ativação de p53 e terapias medicamentosas direcionadas em humanos.
O autor correspondente, Dr. Konstantinos Karakostis, da Universidade Autônoma de Barcelona observou: “Conceitualmente, o acúmulo de pools de p53 estruturalmente modificados, co-regulando coletivamente ou sinergicamente as respostas a diversos estresses na célula, estabelece um modelo mecanicista alternativo de regulação celular de alta significado potencial para aplicações biomédicas.”
O artigo, “O elefante evoluiu isoformas p53 que escapam da repressão e câncer mediados por mdm2″, está disponível em Biologia Molecular e Evolução .
Mais informações: Monikaben Padariya et al, The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer, Molecular Biology and Evolution (2022). DOI: 10.1093/molbev/msac149
