As descobertas, junto com os métodos desenvolvidos para obtê-las, representam um avanço significativo na pesquisa do câncer e, em última análise, podem levar a melhores maneiras de detectar, monitorar e tratar o câncer.
Por Weill Cornell Medical College publicdo por Medicalxpress
Uma equipe liderada por pesquisadores da Weill Cornell Medicine, do New York Genome Center, da Harvard Medical School, do Massachusetts General Hospital e do Broad Institute of MIT e Harvard traçou um perfil com detalhes sem precedentes milhares de células individuais amostradas de tumores cerebrais de pacientes.
Como os pesquisadores relataram em 30 de setembro na Nature Genetics , eles usaram técnicas avançadas para registrar mutações genéticas, atividades genéticas e marcas de programação de atividades genéticas no DNA chamadas metilação, em células tumorais individuais coletadas de pacientes com gliomas, o tipo mais comum de câncer cerebral. Dessa forma, eles mapearam comportamentos ou “estados” de células tumorais distintos em gliomas e identificaram marcas de programação-chave que parecem mudar as células de glioma de um estado para outro. Essas marcas de programação, em princípio, poderiam ser direcionadas com drogas futuras.
Combinando seus métodos de célula única com uma técnica de relógio molecular, os pesquisadores criaram “árvores ancestrais” para as células tumorais amostradas, descrevendo suas histórias de mudanças de estado.
“É como ter uma máquina do tempo – podemos pegar uma amostra do tumor de um paciente e inferir muitos detalhes de como o tumor está se desenvolvendo”, disse o co-autor Dr. Dan Landau, professor associado de medicina na Divisão de Hematologia e Oncologia Médica e membro do Sandra e Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine, e membro central do New York Genome Center.
“Fomos capazes de fazer observações aqui que têm implicações fundamentais sobre como devemos pensar sobre o tratamento de gliomas”, disse o co-autor Dr. Mario Suva, professor associado de patologia da Harvard Medical School, patologista do Massachusetts General Hospital e membro do Broad Institute of MIT e Harvard.
Tradicionalmente, as células tumorais têm sido caracterizadas em massa, em vez de individualmente, e de maneiras relativamente simples, por exemplo, por seu tipo de célula de origem e pelos receptores que carregam em suas superfícies. Drs. Landau e Suva, no entanto, ajudaram a ser pioneiros no uso de métodos de “multi-omics de célula única” para o perfil de células tumorais individualmente e com muito mais detalhes.
No novo estudo, eles usaram um método de três camadas – registrando não apenas a sequência do gene e as informações de transcrição do gene, mas também marcas de metilação que controlam a transcrição “epigenética” no DNA – pela primeira vez em células tumorais individuais diretamente de pacientes. Os cientistas coletaram amostras de mais de 100 células tumorais em média de cada um dos sete pacientes com o chamado glioma mutante IDH, e de sete pacientes com um glioma mais resistente ao tratamento chamado glioblastoma IDH-tipo selvagem.
Eles descobriram que as células em ambos os cânceres tendiam a estar em um de quatro estados distintos, variando de estados semelhantes a células-tronco a estados como os de células cerebrais mais maduras. Eles também identificaram padrões distintos de metilação do DNA que parecem explicar as mudanças entre esses estados; tais padrões, em princípio, poderiam ser interrompidos com terapias futuras para suprimir tais mudanças de estado e retardar o desenvolvimento do tumor.
Embora os pesquisadores tenham capturado o que era essencialmente um instantâneo dos estados das células nos tumores amostrados, eles também desenvolveram um método de relógio molecular, com base nas mudanças aleatórias nas metilação do DNA que ocorrem naturalmente ao longo do tempo, para calcular uma árvore de linhagem para cada célula – representando sua história de diferentes estados, remontando à origem do tumor.
As árvores de linhagem revelaram, entre outras coisas, que as células do glioblastoma, em comparação com as células dos gliomas de baixo grau, tinham um alto grau de “plasticidade”, permitindo-lhes alternar com relativa facilidade entre estados semelhantes a caules e estados mais maduros.
“A arquitetura celular muito plástica do glioblastoma IDH de tipo selvagem pode permitir que ele sobreviva aos tratamentos de morte de células-tronco regenerando essas células de seu pool de células mais maduras”, disse o co-primeiro autor, Dr. Federico Gaiti, pós-doutorando no Laboratório Landau.
Os resultados em geral oferecem uma riqueza de insights sobre a dinâmica dos gliomas, insights que devem ser úteis no desenvolvimento de melhores métodos para detectar, preparar, monitorar e tratá-los.
Os pesquisadores agora planejam usar sua abordagem multi-omics de célula única para estudar como os gliomas respondem a diferentes tratamentos. Em princípio, eles disseram, a abordagem pode ser usada para estudar o desenvolvimento de qualquer tipo de tumor, ou mesmo de mutações genéticas que se acumulam com a idade em tecidos saudáveis.
Mais informações: Ronan Chaligne et al, Epigenetic encoding, heritability and plasticity of glioma transcriptional cell states, Nature Genetics (2021). DOI: 10.1038 / s41588-021-00927-7
