Vacina contra o HPV, reformulada, treina as células T para combater o câncer

Uma pequena alteração estrutural transformou uma vacina contra o câncer causada pelo HPV em uma combatente tumoral muito mais potente.

Por Universidade Northwestern com informações de Science Daily.

Na última década, cientistas da Universidade Northwestern identificaram um aspecto fundamental sobre o funcionamento das vacinas. Os ingredientes são importantes, mas a forma como esses ingredientes estão fisicamente organizados pode influenciar drasticamente seu desempenho.

Após validar esse conceito em múltiplos estudos, os pesquisadores o aplicaram a vacinas terapêuticas contra o câncer direcionadas a tumores induzidos pelo HPV. Em seu trabalho mais recente, eles descobriram que o simples ajuste da orientação e da posição de um único peptídeo direcionado ao câncer fortaleceu significativamente a capacidade do sistema imunológico de atacar tumores.

O estudo foi publicado em 11 de fevereiro na revista Science Advances .

Testando uma vacina de ácido nucleico esférico

Para explorar essa ideia, a equipe criou uma vacina baseada em um ácido nucleico esférico (SNA, na sigla em inglês), uma estrutura globular de DNA que entra naturalmente nas células imunológicas e as ativa. Em seguida, eles reorganizaram intencionalmente os componentes dentro do SNA em diversas configurações diferentes. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer HPV-positivo e em amostras tumorais coletadas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

Uma configuração em particular apresentou resultados claramente superiores. Ela reduziu o crescimento tumoral, prolongou a sobrevida em animais e gerou um número maior de células T altamente ativas na destruição do câncer. Os resultados demonstram que mesmo uma pequena alteração na disposição dos componentes da vacina pode determinar se uma nanovacina produz uma resposta imune limitada ou um poderoso efeito de destruição tumoral.

Esse princípio constitui a base de um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo introduzido por Chad A. Mirkin, pioneiro da nanotecnologia na Northwestern University. O campo se concentra em SNAs (nanoestruturas de nanopartículas), que Mirkin inventou.

“Existem milhares de variáveis ​​nos medicamentos complexos que definem as vacinas”, disse Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é ser capaz de identificar, dentre as inúmeras possibilidades, as configurações que levam à maior eficácia e à menor toxicidade. Em outras palavras, podemos construir medicamentos melhores de baixo para cima.”

Mirkin é o Professor George B. Rathmann de Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais e Medicina na Northwestern. Ele também leciona no Weinberg College of Arts and Sciences, na McCormick School of Engineering e na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Além disso, dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina na Feinberg e diretor de oncologia médica do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Northwestern Medicine.

Superando a abordagem tradicional de mistura de vacinas

O desenvolvimento de vacinas convencionais frequentemente envolve a combinação de ingredientes-chave sem um controle estrutural preciso. Na imunoterapia do câncer, moléculas derivadas de tumores, chamadas antígenos, são combinadas com compostos imunoestimulantes conhecidos como adjuvantes. Esses compostos são misturados e administrados como uma única formulação.

Mirkin descreve isso como a “abordagem do liquidificador”, onde os componentes carecem de uma organização definida.

“Se analisarmos a evolução dos medicamentos nas últimas décadas, passamos de pequenas moléculas bem definidas para medicamentos mais complexos, porém menos estruturados”, disse Mirkin. “As vacinas contra a COVID-19 são um excelente exemplo disso: não existem duas partículas iguais. Embora sejam impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor e, para criar as vacinas contra o câncer mais eficazes, teremos que fazer.”

Pesquisas do laboratório de Mirkin mostram que a organização de antígenos e adjuvantes em estruturas nanométricas cuidadosamente projetadas pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem produzir efeitos mais fortes com menor toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.

A equipe já utilizou essa estratégia de nanomedicina estrutural para desenvolver vacinas de SNA direcionadas a melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos demonstraram resultados promissores em estudos pré-clínicos, e sete medicamentos baseados em SNA avançaram para ensaios clínicos em humanos para diversas doenças. Os SNAs também estão incorporados em mais de 1.000 produtos comerciais.

Fortalecimento da resposta das células T CD8 contra cânceres causados ​​pelo HPV

No novo estudo, os pesquisadores se concentraram em cânceres causados ​​pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é responsável pela maioria dos cânceres de colo do útero e por uma porcentagem crescente de cânceres de cabeça e pescoço. Embora as vacinas preventivas contra o HPV possam impedir a infecção, elas não tratam os cânceres que já se desenvolveram.

Para atender a essa necessidade, a equipe criou vacinas terapêuticas projetadas para ativar as células T CD8 “assassinas”, as células mais poderosas do sistema imunológico no combate ao câncer. Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA ativador do sistema imunológico e um pequeno fragmento de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.

Todas as versões da vacina continham ingredientes idênticos. A única variável era a posição e a orientação do peptídeo derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três modelos. Em um deles, o peptídeo estava oculto dentro da nanopartícula. Nos outros dois, ele estava exposto na superfície. Nas versões com o peptídeo exposto, ele estava ligado à extremidade N-terminal ou à extremidade C-terminal, uma diferença sutil que pode influenciar a forma como as células imunológicas o reconhecem e o processam.

A versão que apresentou o antígeno na superfície, ligado através de sua extremidade N-terminal, produziu a reação imune mais forte. Ela desencadeou até oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado por células T citotóxicas. Essas células T foram substancialmente mais eficazes na destruição de células cancerígenas HPV-positivas. Em modelos de camundongos humanizados, o crescimento tumoral diminuiu acentuadamente. Em amostras tumorais de pacientes com câncer HPV-positivo, a destruição de células cancerígenas aumentou de duas a três vezes.

“Esse efeito não veio da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose”, disse Lorch. “Ele veio da apresentação dos mesmos componentes de uma maneira mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria das moléculas. Ao otimizar a forma como ligamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas o processaram com mais eficiência.”

Redesenhando vacinas contra o câncer com precisão e IA.

Mirkin agora planeja reexaminar vacinas candidatas anteriores que mostraram potencial, mas não conseguiram gerar respostas imunes suficientemente fortes em pacientes. Ao demonstrar que a estrutura em nanoescala influencia diretamente a potência imunológica, esta pesquisa oferece uma estrutura para aprimorar vacinas terapêuticas contra o câncer usando componentes já existentes. Essa estratégia poderia acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.

Ele também prevê que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante no desenvolvimento de vacinas. Sistemas de aprendizado de máquina poderiam analisar rapidamente um grande número de combinações estruturais para identificar os arranjos mais eficazes.

“Essa abordagem tem o potencial de mudar a forma como formulamos vacinas”, disse Mirkin. “Podemos ter descartado componentes de vacinas perfeitamente aceitáveis ​​simplesmente porque estavam em configurações incorretas. Podemos revisitar esses componentes, reestruturá-los e transformá-los em medicamentos potentes. Todo o conceito de nanomedicina estrutural é um grande avanço. Demonstramos que a estrutura importa — de forma consistente e sem exceção.”

O estudo, intitulado “O posicionamento e a orientação do E711-19 ditam a resposta das células T CD8+ em vacinas de ácido nucleico esféricas estruturalmente definidas”, foi financiado pelo Instituto Nacional do Câncer (números de concessão R01CA257926 e R01CA275430), pela Fundação da Família Lefkofsky e pelo Centro Abrangente de Câncer Robert H. Lurie da Universidade Northwestern.

Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Northwestern University . Observação: o conteúdo pode ser editado para adequação ao estilo e tamanho.

Referência do periódico :
Jeongmin Hwang, Tonatiuh A. Ocampo, Vinzenz Mayer, Janice Kang, Krishna S. Paranandi, Young Jun Kim, Zhenyu Han, John P. Cavaliere, Sergej Kudruk, Jochen H. Lorch, Chad A. Mirkin. E7 11-19 placement and orientation dictate CD8 T cell response in structurally defined spherical nucleic acid vaccines. Science Advances, 2026; 12 (7) DOI: 10.1126/sciadv.aec3876

---

---