Exposição infantil à toxina bacteriana pode estar desencadeando epidemia de câncer colorretal entre jovens

Uma equipe internacional identificou um possível microrganismo responsável pelo aumento alarmante do câncer colorretal de início precoce: uma toxina bacteriana chamada colibactina.

Por Universidade da Califórnia – San Diego, com informações de Science Daily.

Em um esforço para explicar um mistério médico moderno, uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Universidade da Califórnia em San Diego identificou um possível culpado microbiano por trás do aumento alarmante do câncer colorretal de início precoce: uma toxina bacteriana chamada colibactina.

Produzida por certas cepas de Escherichia coli que residem no cólon e no reto, a colibactina é uma toxina capaz de alterar o DNA. Agora, cientistas relatam que a exposição à colibactina na primeira infância imprime uma assinatura genética distinta no DNA das células do cólon — uma assinatura que pode aumentar o risco de desenvolver câncer colorretal antes dos 50 anos.

O novo estudo, publicado em 23 de abril na Nature, analisou 981 genomas de câncer colorretal de pacientes com doença de início precoce e tardio em 11 países com diferentes níveis de risco de câncer colorretal. Os resultados mostram que a colibactina deixa padrões específicos de mutações no DNA que foram 3,3 vezes mais comuns em casos de início precoce (especificamente em adultos com menos de 40 anos) do que naqueles diagnosticados após os 70 anos. Esses padrões de mutação também foram particularmente prevalentes em países com alta incidência de casos de início precoce.

“Esses padrões de mutação são uma espécie de registro histórico no genoma e apontam para a exposição precoce à colibactina como uma força motriz por trás da doença de início precoce”, disse o autor sênior do estudo, Ludmil Alexandrov, professor do Departamento de Bioengenharia Shu Chien-Gene Lay e do Departamento de Medicina Celular e Molecular da UC San Diego, que também é membro do Moores Cancer Center da UC San Diego e vice-diretor do Sanford Stem Cell Fitness and Space Medicine Center.

Embora estudos anteriores — incluindo trabalhos anteriores do laboratório de Alexandrov — tenham identificado mutações relacionadas à colibactina em aproximadamente 10 a 15% de todos os casos de câncer colorretal, esses estudos se concentraram em casos de início tardio ou não distinguiram entre doença de início precoce e tardia. Este último estudo é o primeiro a demonstrar um enriquecimento substancial de mutações relacionadas à colibactina especificamente em casos de início precoce.

As implicações são preocupantes. Antes considerado uma doença de adultos mais velhos, o câncer colorretal está aumentando entre os jovens em pelo menos 27 países. Sua incidência em adultos com menos de 50 anos praticamente dobrou a cada década nos últimos 20 anos. Se as tendências atuais continuarem, projeta-se que o câncer colorretal se tornará a principal causa de morte relacionada ao câncer entre adultos jovens até 2030.

Até agora, as razões por trás desse aumento permanecem desconhecidas. Jovens adultos diagnosticados com câncer colorretal geralmente não têm histórico familiar da doença e apresentam poucos fatores de risco conhecidos, como obesidade ou hipertensão. Isso alimentou especulações sobre potenciais exposições ambientais ou microbianas ocultas — algo que este novo estudo investiga diretamente.

“Quando iniciamos este projeto, não planejávamos focar no câncer colorretal de início precoce”, disse o coautor do estudo, Marcos Díaz-Gay, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Alexandrov. “Nosso objetivo original era examinar os padrões globais de câncer colorretal para entender por que alguns países apresentam taxas muito mais altas do que outros. Mas, à medida que analisamos os dados, uma das descobertas mais interessantes e marcantes foi a frequência com que mutações relacionadas à colibactina apareceram nos casos de início precoce.”

De acordo com a análise da equipe, os efeitos nocivos da colibactina começam cedo. Ao cronometrar molecularmente cada assinatura mutacional identificada neste estudo, os pesquisadores demonstram que as mutações associadas à colibactina surgem precocemente no desenvolvimento do tumor, o que é consistente com estudos anteriores que mostram que tais mutações ocorrem nos primeiros 10 anos de vida. O estudo também revela que as mutações relacionadas à colibactina são responsáveis ​​por aproximadamente 15% das chamadas mutações do tipo APC – algumas das primeiras alterações genéticas que promovem diretamente o desenvolvimento do câncer – no câncer colorretal.

“Se alguém adquire uma dessas mutações propulsoras aos 10 anos de idade”, explicou Alexandrov, “ele pode estar décadas adiantado no desenvolvimento do câncer colorretal, desenvolvendo-o aos 40 anos em vez de 60”.

Em outras palavras, bactérias produtoras de colibactina podem estar colonizando silenciosamente o cólon das crianças, iniciando mudanças moleculares em seu DNA e potencialmente preparando o cenário para o câncer colorretal muito antes de qualquer sintoma surgir.

Alexandrov alertou que, embora suas descobertas forneçam forte suporte para essa hipótese, mais pesquisas são necessárias para estabelecer a causalidade.

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Com base em avanços passados

Este trabalho — parte da equipe Mutographs do Cancer Grand Challenges, financiado pela Cancer Research UK — é o mais recente marco em um crescente conjunto de pesquisas que Alexandrov, Díaz-Gay e colegas vêm desenvolvendo nos últimos anos. Sua especialidade reside na decodificação de padrões de mutações no DNA causadas por exposições ambientais — como radiação UV e toxinas bacterianas — e hábitos de vida como fumar e beber. Cada fator deixa uma impressão digital genética distinta no genoma, uma assinatura mutacional única que pode ajudar a identificar as origens de certos tipos de câncer.

Como parte de uma colaboração de longo prazo entre a Universidade da Califórnia em San Diego, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (França) e o Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido), com financiamento do Cancer Grand Challenges, a equipe Mutographs elucidou os processos mutacionais subjacentes aos cânceres de esôfago, rim e cabeça e pescoço em todo o mundo. Este resultado mais recente sobre o câncer colorretal expande ainda mais a compreensão global da etiologia do câncer por meio da análise de assinaturas mutacionais.

Ao catalogar sistematicamente esses padrões mutacionais em milhares de genomas de câncer, os pesquisadores têm trabalhado para identificar novas causas de câncer que antes passavam despercebidas.

“Nem todo fator ambiental ou comportamento que estudamos deixa uma marca em nosso genoma”, disse Alexandrov. “Mas descobrimos que a colibactina é uma delas. Neste caso, sua marca genética parece estar fortemente associada a cânceres colorretais em adultos jovens.”

Trabalho em andamento

A descoberta mais recente da equipe levanta uma série de novas questões. Como as crianças estão sendo expostas a bactérias produtoras de colibactina e o que pode ser feito para prevenir ou mitigar essa exposição? Certos ambientes, dietas ou hábitos de vida são mais propícios à produção de colibactina? Como as pessoas podem descobrir se já têm essas mutações?

A equipe está investigando diversas hipóteses, ao mesmo tempo em que examina a correlação entre a colibactina e o risco de câncer colorretal de início precoce. Além disso, estão explorando se o uso de probióticos poderia eliminar com segurança cepas bacterianas nocivas. A equipe também está desenvolvendo testes de detecção precoce que analisam amostras de fezes em busca de mutações relacionadas à colibactina.

Enquanto isso, a equipe continua sua busca global por assinaturas mutacionais ligadas ao câncer. No recente estudo publicado na Nature, a equipe também descobriu que cânceres colorretais de países específicos — particularmente Argentina, Brasil, Colômbia, Rússia e Tailândia — apresentaram um aumento em certas assinaturas mutacionais. Isso sugere que exposições ambientais locais também podem contribuir para o risco de câncer.

“É possível que diferentes países tenham diferentes causas desconhecidas”, disse Díaz-Gay, que está iniciando uma nova fase do estudo em seu laboratório recém-criado no Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO), em Madri, Espanha. “Isso poderia abrir caminho para estratégias de prevenção direcionadas e específicas para cada região.”

Alexandrov observou uma implicação mais ampla da pesquisa: muitos cânceres podem ter origem em exposições ambientais ou microbianas no início da vida, muito antes do diagnóstico.

“Isso reformula a forma como pensamos sobre o câncer”, disse ele. “Pode não se tratar apenas do que acontece na idade adulta — o câncer pode ser potencialmente influenciado por eventos no início da vida, talvez até mesmo nos primeiros anos. O investimento sustentado nesse tipo de pesquisa será crucial no esforço global para prevenir e tratar o câncer antes que seja tarde demais.”

Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Universidade da Califórnia – San Diego . Original escrito por Liezel Labios. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e à extensão.

Referência do periódico :
Marcos Díaz-Gay, Wellington dos Santos, Sarah Moody, Mariya Kazachkova, Ammal Abbasi, Christopher D. Steele, Raviteja Vangara, Sergey Senkin, Jingwei Wang, Stephen Fitzgerald, Erik N. Bergstrom, Azhar Khandekar, Burçak Otlu, Behnoush Abedi-Ardekani, Ana Carolina de Carvalho, Thomas Cattiaux, Ricardo Cortez Cardoso Penha, Valérie Gaborieau, Priscilia Chopard, Christine Carreira, Saamin Cheema, Calli Latimer, Jon W. Teague, Anush Mukeriya, David Zaridze, Riley Cox, Monique Albert, Larry Phouthavongsy, Steven Gallinger, Reza Malekzadeh, Ahmadreza Niavarani, Marko Miladinov, Katarina Erić, Sasa Milosavljevic, Suleeporn Sangrajrang, Maria Paula Curado, Samuel Aguiar, Rui Manuel Reis, Monise Tadin Reis, Luis Gustavo Romagnolo, Denise Peixoto Guimarães, Ivana Holcatova, Jaroslav Kalvach, Carlos Alberto Vaccaro, Tamara Alejandra Piñero, Beata Świątkowska, Jolanta Lissowska, Katarzyna Roszkowska-Purska, Antonio Huertas-Salgado, Tatsuhiro Shibata, Satoshi Shiba, Surasak Sangkhathat, Taned Chitapanarux, Gholamreza Roshandel, Patricia Ashton-Prolla, Daniel C. Damin, Francine Hehn de Oliveira, Laura Humphreys, Trevor D. Lawley, Sandra Perdomo, Michael R. Stratton, Paul Brennan, Ludmil B. Alexandrov. Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-09025-8

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